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药物晶型研究中的拉曼光谱技术（二）
1 拉曼光谱用于药物晶型定性研究
药物的不同晶型物质之间具有相同的化合物结构，但是不同晶型物质中药物分子具有不同的分子排列规律、分子构型构象或不同的结晶溶剂种类与数量，由此具有不同的分子内或分子间作用力，这些晶型间的差异反映在拉曼光谱中，往往体现在图谱的峰数量或峰裂分、峰位置以及峰强度或峰形拓扑等方面。
杨梁等［25］在对盐酸林可霉素两种晶型进行单晶X 衍射分析的基础上，开展该两种晶型中不同的分子构象对两种单晶拉曼光谱行为影响的研究。通过对比分析可发现，林可霉素两种晶型的拉曼光谱图谱存在的主要区别在于，晶型Ⅰ在1667 cm－1处有1 个明锐的的散射峰; 晶型Ⅱ在相同的位置则分裂为1687 cm－1和1667 cm－1 处的2 个毗邻相连的散射峰; 晶型Ⅰ在1151 cm－1和1143 cm－1处顶部分裂为2 个散射峰; 晶型Ⅱ在1146 cm－1处的散射峰则为顶部形成平台的单峰。该实验结果证明不同晶型在拉曼图谱中特征峰的裂分行为也可以作为定性区分的依据。同时实验结果表明，在已知单晶结构的基础上，拉曼光谱给出的信息可以更准确地确定分子结构中相关特征基团及晶体结构中氢键的振动信息。
拉米夫定( lamivudine) 是临床上用于治疗乙型肝炎和艾滋病的核苷类药物，据文献报道，拉米夫定有两种晶型，晶型Ⅱ流动性好，且在水中的溶解度高于晶型Ⅰ，为药用晶型。叶晓霞等［22］以拉米夫定中的杂质晶型———晶型Ⅰ为分析目标，探讨晶型药物中杂质晶型
的定量测定方法的过程中，通过拉曼光谱对拉米夫定的两种晶型进行有效的区分。通过拉曼图谱的对比分析，发现在扫描范围3500 ～ 200 cm－1 内，晶型Ⅰ在697和312 cm－1有明显的散射峰，晶型Ⅱ在916 和851 cm－1有明显的散射峰。在利用拉曼光谱对拉米夫定的两种晶型进行定性区分的实验中，两种晶型特征峰位置的不同成为定性鉴别的主要依据。
尼莫地平是临床应用广泛的钙通道阻滞剂类降压药。焦凌泰等［26］通过快速去溶剂法制备尼莫地平A、B 两种晶型。对两种晶型的样品进行拉曼光谱分析。对得到的拉曼图谱进行分析比较，发现两种晶型样品在4000～200 cm－1 内，主要区别在于2 种晶型在部分峰强度上存在差异，其中在1352 cm-1处主强峰和1645cm-1处的次强峰的峰强度之比，晶A 型两个强峰强度之比为10 192∶10 174，晶B 型的强峰比次强峰峰强度之比为8274∶6411。根据峰强度不同，可有效鉴别尼莫地平两种晶型。
拉曼光谱技术除了对原料药的不同晶型实现定性研究，也可用于对片剂中药物活性成分的不同晶型进行定性研究。西尼地平是一种新型二氢吡啶( dihydropyridine，DHP) 类钙通道拮抗药，具有长时间持续扩张血管的作用。石云峰等［27］对制得的西尼地平α 和β 两种晶型进行拉曼光谱检测，通过观察图谱可发现西尼地平α 晶型和β 晶型的拉曼峰有差异。此外，通过随机取点进行面和深度扫描，对三家企业的市售西尼地平片和原研企业的西尼地平片进行拉曼光谱检测，初步判定四种片剂中西尼地平存在的晶型状态。
杨伟峰等［28］通过拉曼光谱技术对硫酸氢氯吡格雷原料药和对照品进行表征，并得到两种晶型的拉曼对照图谱。随后通过拉曼光谱对来自11 个厂家的硫酸氢氯吡格雷片进行表征，用OPUS 软件聚类分析法判别出国内外不同厂家硫酸氢氯吡格雷片的晶型，再通过建立定性鉴别模型鉴别未知样品。聚类分析结果表明8 批硫酸氢氯吡格雷片均属于晶型Ⅰ，3 批硫酸氢氯吡格雷片均属于晶型Ⅱ，采用一阶导数法和矢量归一化法处理图谱，用因子分析法计算，选择500 ～743、900～1000、1400 ～ 1650 cm－1 谱段建立定性模型，经验证，该模型的灵敏度、专属性、阴性预报性和检出效率均良好。石云峰等［29］采用相似的方法对卡马西平4 种晶型，进行拉曼光谱表征，并建立定性鉴别模型，对4 批卡马西平片剂中晶型种类实现的检测。
除了上述利用拉曼光谱技术对片剂中药物活性成分的不同晶型进行定性研究，拉曼光谱也可以用来对药物中API 的晶态和无定形实现定性检测。
NAKAMOTO 等［30］选用乙琥胺( ESM) 被选作模型制剂的API。固态乙琥胺通过加热熔化和吸附在水合二氧化硅上来实现从晶态到无定形的转变。将这一过程作为模型，通过拉曼微光谱的对样品中晶态和无定形的分布完成检测。实验结果表明，拉曼光谱特征峰值的差异可用来确认两种形式的乙琥胺，同时还证实拉曼微光谱可用于在固体制剂表面表征晶态和无定形。
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