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药物晶型研究中的拉曼光谱技术（三）
2 拉曼光谱用于药物晶型定量研究
近年来，随着拉曼光谱技术的探索不断深入，拉曼光谱在药物晶型中的应用也从定性鉴别逐步扩大到多元晶型混合物定量研究。利用拉曼光谱对多元晶型混合物进行定量，主要通过建立标准曲线及结合化学计量学方法进行。
墨玉欣［31］通过标准曲线建立的方法，利用在线拉曼光谱技术对L-谷氨酸水溶液及两种混合晶型的悬浊液实现定量分析。将两种晶型物质采用等量倍增法混匀，制成分别含晶型Ⅰ 0%，5%，10%，30%，50%，75%， 90%和100%的线性混合物。分别测定线性混合物的拉曼光谱，以强度比值为纵坐标，浓度C 为横坐标，进行线性回归，得线性方程。
拉曼光谱结合多种化学计量学的方法可以对研究对象实现较好的定量研究，常用的方法包括主成分分析( PCA) ，聚类分析，直接经典最小二乘法( DCLS) 和多变量分析曲线分辨率( MCＲ) 等［32-34］。在对多元晶型混合物的定量中，偏最小二乘法( PLS) 和主成分回归( PCＲ) 分析法的应用最为广泛。STＲACHAN 等［35］和MAＲCO 等［36］均以卡马西平为例，对其多晶型混合物进行定量分析。前者利用拉曼光谱结合PLS 和
PCＲ 对卡马西平多晶型混合物进行定量分析，研究结果表明，拉曼光谱数据的PLS 和PCＲ 为多晶型的定量分析提供一种灵敏的方法，LD 通常＜1%。后者则利用拉曼光谱结合PLS 完成了对卡马西平三元晶型混合物的定量检测，使用平均光谱来建立校准模型，并使用额外的样品组来评估模型，PLS 模型给出预测的均方根误差为6．2%。LI 等［37］对磺胺甲嘧啶( SMZ) 二元多晶型混合物中的杂质晶型进行定量测定，运用PLS 回
归来对收集到的SMZ 两种晶型混合物的拉曼光谱建立标准校正模型。HU 等［38］通过使用拉曼光谱联合衰减全反射-红外光谱( ATＲ-IＲ) 和近红外光谱( NIＲ) ，并结合PLS 完成了对磺胺噻唑3 种晶型混合物的定量分析。KACHＲIMANIS 等［39］通过拉曼光谱结合PLS回归分析方法对扑热息痛的多晶型混合物实现了定量，特别要提到的是，该实验采用3 种不同的预处理算法，即正交信号校正( OSC) ，标准正常变量变换( SNV)
和乘法散射校正( MSC) 以消除由样品制备和样品不均匀性引起的影响。实验发现经过OSC 算法预处理后得到的光谱，可以得到具有出色预测性能且更为简单的PLS 模型。NMET 等［40］利用拉曼光谱技术结合经典最小二乘( CLS) ，主成分回归( PCＲ) 和PLS 法在不同光谱范围下，通过不同路径长度类型和光谱预处理步骤对法莫替丁的多晶型混合物进行了测试，同时还对比在该项检测中拉曼光谱技术相较PXＲD 所表现出来的优势。
利用拉曼光谱结合化学计量法作为研究手段，LIPIAINEN 等［41］采用吡罗昔康作为研究对象，对比低频和中频拉曼光谱在药物晶型定量中的检测能力。吡罗昔康多晶型和水合物在低频和中频区域中都显示出明显的光谱差异。在低频和中频拉曼光谱中，两个特征区域都提供了适合结合PLS 来预测混合物组成的定量模型。实验结果表明，低频数据给出更好的定量模型，低频拉曼分析的更好性能归因于固态形式之间较大的光谱差异和较高的信噪比。
除了可以开展对混晶物质的晶型定量研究外，拉曼光谱技术也可以用于对制剂中药物活性成分的晶型定量。阿托伐他汀钙( atorvastatin calcium，ATC) 是最畅销的降脂制剂Lipitor 的活性药物成分( activepharmaceutical ingredient，API) 。据报道ATC 现存在12 种晶型。SKOＲDA 等［42］利用拉曼光谱技术对ATC片剂中晶型Ⅷ进行定量，选择1602 cm－1作为合适片剂ATC 峰值，对于赋形剂使用359 cm－1。实验发现，与红
外光谱和X 射线粉末衍射定量相比，拉曼光谱表现出更低的检测限，并构建标准模型。HENNIGAN 等［43］通过拉曼光谱技术结合化学计量法，并通过了MSC 和Savitzky-Golay 二阶导数组合的方法对光谱图进行预处理，最后成功对吡拉西坦片剂中杂质晶型的含量实现测定。PＲATIWI 等44］将拉曼光谱的主成分分析方法( PCA) 应用于两种多晶型物质所组成的二元混合物的定量检测中。实验以盐酸雷尼替丁的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ为研究对象，通过将一种晶型添加到另一种晶型的粉末片剂中而制备二元混合物。再通过多元线性回归预测二元混合物中两种晶型的定量限和检测限来建立定量校准模型。研究表明拉曼光谱数据的PCA 分析为定量分析商品片剂中药物多晶型杂质，提供一种灵敏的方法。
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