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药物晶型研究中的拉曼技术（四）
3 拉曼光谱用于药物晶型动态过程分析
在药物晶型问题的研究中，拉曼光谱除了可对药物晶型进行定性与定量分析，利用其分析药物晶型的动态过程问题也成为时下研究的一大热点。一方面拉曼光谱是研究晶型动态转化的有力手段，另一方面在过程控制中该项技术有应用优势。在科研与生产中常用到的药物晶型动态过程分析的方法主要有［45］: 在线红外技术、在线太赫兹技术、在线粉末X 射线衍射技术以及热台偏光显微镜等。而拉曼光谱技术在其中受到大家广泛关注，主要在于大多数有机物都具备很好的拉曼吸收光谱，拉曼光谱适用于水溶液体系，分辨率更高。但是应用拉曼光谱技术在对药物晶型动态过程进行研究的时候，会出现由于溶剂的拉曼散射很强，很难从光谱数据中得出原料药的拉曼光谱等问题。这也提示在研究过程中应注意对方法进行合理的调整［45］。
在利用拉曼光谱对晶型转变过程的动态研究的实践中，张慧丽等［46］利用拉曼光谱技术完成了对拉米夫定水合晶型在加热过程中因失水而导致晶型转变的动态特性研究，选取在( 91±1) ℃下对拉米夫定水合晶型的加热脱水过程进行研究。对得到的拉曼光谱图进行分析，得到特征峰面积随时间变化的关系，结果表明在加热过程中水合晶型的消失与无水晶型的形成的速率保持一致。TIAN 等［47］利用拉曼光谱技术，对水性环境下卡马西平3 种晶型和晶Ⅰ、晶Ⅲ型混合物转化为二水合物过程中的转化动力学进行表征。样品在( 23±1) ℃下分散在水中，并在10 ～ 210 min 于不同时间点下进行回收。利用拉曼光谱结合定量模型得到的结果表明，水性环境下卡马西平多晶型向二水合物的转化。上述两例均为应用拉曼光谱技术研究药物晶型转变的过程动力学问题提供参考依据。
拉曼光谱技术较多应用于在线过程分析。结晶工艺是药物分离与精制的关键技术［45］，过程分析技术对于药物结晶过程的分析与控制提供了巨大的帮助。利用在线拉曼技术对药物的结晶进行过程控制，也以其自身的优势受到日益广泛的应用。由于水分的红外吸收强，而拉曼吸收弱，因此拉曼光谱适用于检测溶液结晶的过程。HU 等［48］利用在线拉曼技术对氟灭酸多晶型的转晶温度进行测定。
4 结束语
值得注意的是，拉曼光谱技术在药物晶型研究中，除了上述优点和适用性，也存在一些固有的缺点。①对于不同的晶型药物品种，拉曼光谱并非全部特征有效，即便不同晶型物质间的拉曼光谱存在差异，这种差异也有可能十分微小。如曹俊姿等［49］在对左炔诺孕酮进行优势药用晶型研究的过程中，发现左炔诺孕酮3 种晶型的拉曼光谱图谱基本相似，无法对其进行明显区分; 张倩芝［50］在对治疗十二指肠溃疡药物艾普拉唑的两种晶型进行拉曼测试后，发现两者拉曼光谱图差异较小，建议应结合红外光谱对两种晶型进行鉴别。当药物不同晶型的拉曼光谱差异较小时，尝试可以达到更高分辨率的仪器或测试条件是行之有效的方法。②荧光效应的产生是利用拉曼光谱对药物晶型进行研究时一个重要的干扰因素，对于棉酚等容易产生强烈荧光背底的物质，需要合理选择激光波长进行晶型行分析［18］。因此，当采用拉曼光谱对药物晶型进行定性研究，品种的特异性、仪器的分辨率以及测试条件的选择往往是决定拉曼光谱是否能够实现有效检测的重要因素。
虽然拉曼光谱技术仍然具有一定的局限性，但在药物晶型问题的研究上还是表现出巨大的潜力，为药物晶型问题的研究提供更为广阔的思路和角度。特别是随着人们对于拉曼技术认识的加深，多种类型拉曼光谱仪的问世，在线拉曼光谱技术的逐步成熟，相信拉曼光谱技术会在该领域发挥出越来越重要的作用。
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